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Jul 09, 2023

Células T CAR “mais inteligentes” visam tumores com precisão

ACIMA: © iStock.com, selvanegra As células T receptoras de antígenos quiméricos, mais conhecidas como células T CAR, são poderosos agentes de imunoterapia derivados das células imunológicas existentes de um paciente com câncer e projetadas

ACIMA: © iStock.com, Selvanegra

As células T receptoras de antígenos quiméricos, mais conhecidas como células T CAR, são poderosos agentes de imunoterapia derivados das células imunológicas existentes de um paciente com câncer e projetadas para combater seus tumores específicos. No entanto, por mais bem-sucedidos que sejam no tratamento de alguns tipos de cancro, falham no tratamento de outros, como os tumores pancreáticos, que desenvolvem formas inteligentes de evitar a deteção imunitária.

Mas tais falhas poderão em breve ser coisa do passado: em dois novos estudos com ratos publicados na revista Science em 15 de dezembro, os investigadores revelaram táticas para a criação de células T CAR manipuláveis. Os pesquisadores por trás dos trabalhos afirmam que, graças às novas abordagens, poderão ser capazes de superar os atuais obstáculos enfrentados pelas terapias CAR T. As novas técnicas permitem-lhes controlar quando e onde as células T CAR estão ativas, visando tumores em momentos específicos e evitando que as células T CAR se tornem menos eficazes ao longo do tempo, o que acontece frequentemente durante o cancro.

Grégoire Altan-Bonnet, imunologista de sistemas do National Institutes of Health (NIH), que foi coautor de uma perspectiva sobre ambos os estudos na Science, mas não esteve envolvido em nenhum deles, observa que os médicos atualmente injetam células T em pacientes com a esperança de que os pacientes respondam a o tratamento. Com estas novas técnicas, os cientistas serão capazes de ativar e desligar as células CAR T e “fazê-las fazer o que queremos”, diz ele.

“Estamos realmente vendo uma aceleração do que pode ser feito”, acrescenta. “Estamos construindo uma nova resposta imunológica.”

Os receptores de antígenos quiméricos (CARs) são proteínas sintéticas modeladas em receptores normais de células T, mas são projetadas para atingir tumores. Os CARs são projetados nas próprias células T do paciente, fornecendo assim ao sistema imunológico do paciente um exército de células prontas para atacar quaisquer células cancerígenas que encontrarem. Mas este exército tem dificuldade em combater cancros sólidos, diz Wendell Lim, biólogo celular e molecular da Universidade da Califórnia, em São Francisco, e co-autor de um dos estudos, porque o ambiente em torno do tumor é imunossupressor e bloqueia CARs, impedindo as células modificadas de avistando seu alvo.

Uma maneira de superar esse problema é aumentar o sistema imunológico do paciente para compensar a supressão ao redor do tumor. Mas como os tumores crescem ao longo de semanas ou mais, esses reforços imunológicos precisam durar o mesmo tempo – e a atividade imunológica prolongada pode fazer com que as células T entrem em um estado “exausto”, no qual são incapazes de matar as células cancerígenas de forma eficaz. . Então Lim decidiu resolver o problema da supressão imunológica em torno do tumor.

Estamos realmente vendo uma aceleração do que pode ser feito. Estamos construindo uma nova resposta imunológica.”

Ele e seu laboratório projetaram pela primeira vez células T CAR para produzir IL-2, uma citocina que estimula o sistema imunológico conhecida por estimular o crescimento de células T. Lim diz que a IL-2 torna as células T mais eficazes na infiltração de tumores sólidos e no recrutamento de outras células T para se juntarem ao ataque, mas quando administrada sistemicamente em doses elevadas, a citocina pode ter efeitos secundários perigosos, tornando essencial a administração localizada.

Infelizmente, levar a IL-2 até onde ela é necessária e em nenhum outro lugar é uma tarefa complicada. As células CAR T são ativadas quando seus CARs se ligam aos antígenos tumorais, portanto, em teoria, a engenharia dessas células para produzir IL-2 quando ativadas levaria à liberação específica do tumor da citocina. Mas isso não funciona se os CARs estiverem bloqueados, por isso Lim e colegas deram às células um receptor de ativação alternativo chamado synNotch, que eles previram que seria capaz de contornar as táticas imunossupressoras de um tumor.

Em células humanas in vitro, o synNotch foi capaz de se ligar aos antígenos de um tumor, ativando e conduzindo as células T CAR com receptores duplos para liberar IL-2. A liberação de IL-2 fez com que células T CAR modificadas e células T cocultivadas e não modificadas se multiplicassem e se preparassem para combater o tumor. Em um experimento de acompanhamento, os pesquisadores injetaram células T CAR reprojetadas contendo synNotch em camundongos com tumores pancreáticos e melanoma. 60 dias após a injeção, as células T encolheram ou eliminaram os tumores.